Tirzepatide

II. Czym jest ten związek?

Tirzepatida jest syntetycznym polipeptydem złożonym z 39 aminokwasów, opracowanym na bazie sekwencji ludzkiego glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP) z celowymi modyfikacjami umożliwiającymi podwójne oddziaływanie na receptory. W peptydzie zastosowano podstawienie aminomasłowego kwasu izomasłowego (Aib) w pozycji 2, co zabezpiecza przed degradacją enzymatyczną, natomiast reszta kwasu dwutłuszczowego C-20 sprzężona z lizyną w pozycji 20 sprzyja wiązaniu z albuminą w tkance podskórnej, wydłużając okres półtrwania do około 5 dni. Taki profil farmakokinetyczny umożliwia podskórne dawkowanie raz w tygodniu, co stanowi istotną przewagę praktyczną nad terapiami inkretynowymi o krótszym działaniu.\ \ Tirzepatidę opracowała firma Eli Lilly and Company i jest ona pierwszym zatwierdzonym podwójnym agonistą receptorów GIP/GLP-1, potocznie nazywanym twincretin. W przeciwieństwie do selektywnych agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd czy liraglutyd, tirzepatida oddziałuje na oba systemy receptorów inkretynowych o odmiennych charakterystykach wiązania, opisywanych jako niezrównoważone i ukierunkowane, z preferencją dla sygnalizacji receptora GIP przy jednoczesnym utrzymaniu klinicznie istotnej aktywacji receptora GLP-1 [1] PMID: 32730231 . Związek zaprojektowano tak, aby wykorzystać komplementarne efekty metaboliczne obu hormonów inkretynowych: GIP nasila sekrecję insuliny i moduluje metabolizm adipocytów, natomiast GLP-1 hamuje glukagon, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt poprzez ośrodkowy układ nerwowy.\ \ Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła tirzepatidę w dwóch wskazaniach: jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2 (pod nazwą Mounjaro) oraz w przewlekłym leczeniu otyłości u dorosłych z otyłością lub nadwagą z co najmniej jedną chorobą towarzyszącą związaną z masą ciała (pod nazwą Zepbound). Europejska Agencja Leków (EMA) oraz brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Ochrony Zdrowia (MHRA) również zatwierdziły tirzepatidę. Programy rozwoju klinicznego obejmują program SURPASS (cukrzyca typu 2) i program SURMOUNT (otyłość), z udziałem dziesiątek tysięcy uczestników w wielu badaniach fazy 3.

III. Jak to działa

Tirzepatida wywiera swoje efekty metaboliczne poprzez jednoczesną agonizm dwóch receptorów inkretynowych: receptora glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIPR) i receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R). Badania charakteryzują tirzepatidę jako niezrównoważony i ukierunkowany podwójny agonista, co oznacza, że aktywuje oba receptory z różnymi potencjami i profilami sygnalizacyjnymi, zamiast działać jako equipotentny, nieukierunkowany aktywator obu [2] PMID: 32730231 . Tirzepatida wykazuje preferencyjne oddziaływanie z GIPR w stosunku do GLP-1R – taki profil farmakologiczny, na co wskazują dane przedkliniczne, może być korzystniejszy niż niezrównoważona podwójna agonizm dla kontroli glukozy i masy ciała [3] PMID: 34003802 .\ \ Na poziomie trzustki tirzepatida nasila glukozozależną sekrecję insuliny z komórek beta zarówno poprzez szlaki receptora GIP, jak i GLP-1. Taka podwójna stymulacja inkretynowa generuje silniejsze działanie insulinotropowe niż aktywacja każdego z receptorów z osobna, przy czym glukozozależność zmniejsza ryzyko hipoglikemii w warunkach euglikemii i hipoglikemii. Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 na komórkach alfa hamuje sekrecję glukagonu w hiperglikemii, natomiast sygnalizacja receptora GIP zachowuje prawidłową odpowiedź glukagonową w hipoglikemii, tworząc zrównoważony profil regulacji przeciwregulacyjnej [4] PMID: 21984584 .\ \ Poza trzustką tirzepatida opóźnia opróżnianie żołądka poprzez sygnalizację aferentną nerwu błędnego, przyczyniając się do redukcji glikemii poposiłkowej i wczesnej sytości. Związek działa również na obwody ośrodkowego układu nerwowego zaangażowane w regulację apetytu. Badania wskazują, że agonizm receptora GLP-1 aktywuje neuronów cholecystokininy w pniu mózgu, które odpowiadają za tłumienie apetytu, natomiast aktywacja receptora GIP moduluje ten szlak, łagodząc nudności i efekty awersyjne typowo towarzyszące terapiom opartym na GLP-1 [PMID: 34844019, 34380697]. Ten przeciwwymiotny efekt współagonizmu GIP może wyjaśniać obserwowaną lepszą tolerancję żołądkowo-jelitową tirzepatidy w porównaniu z selektywnymi agonistami receptora GLP-1 w wysokich dawkach.\ \ Składnik receptora GIP przyczynia się również do poprawy wrażliwości na insulinę niezależnie od masy ciała. Badania na modelach myszy otyłych wykazały, że agonizm GIPR pośredniczy w poprawie wrażliwości na insulinę, która nie jest przypisywana wyłącznie redukcji masy ciała [5] PMID: 34003802 . Dalsze badania pokazały, że tirzepatida moduluje metabolizm składników odżywczych w adipocytach poprzez długotrwałą aktywację receptora GIP, potencjalnie wpływając na magazynowanie i mobilizację lipidów w tkance tłuszczowej [6] PMID: 38878772 .

• Dual agonism at GIP and GLP-1 receptors with imbalanced biased signaling favoring GIPR engagement, enhancing insulin secretion in a glucose-dependent manner
  PMID 32730231PMID 34003802
• Suppression of glucagon secretion via GLP-1 receptor activation on pancreatic alpha cells during hyperglycemia
  PMID 21984584PMID 32730231
• Slowing of gastric emptying contributing to postprandial glucose reduction and increased satiety
  PMID 36050763
• Central appetite suppression via brainstem circuits, modulated by GIP receptor activation attenuating GLP-1-induced nausea
  PMID 34844019PMID 34380697
• GIPR-mediated weight-independent insulin sensitization and adipocyte nutrient metabolism modulation
  PMID 34003802PMID 38878772

IV. Wyniki badań

Dowody kliniczne z programów badawczych SURPASS i SURMOUNT umieszczają tirzepatidę wśród najskuteczniej przebadanych interwencji metabolicznych. W badaniu SURPASS-1 monoterapia tirzepatydą u pacjentów z cukrzycą typu 2 wywołała zależne od dawki redukcje HbA1c do 1,87% (dawka 15 mg) w porównaniu z placebo, ze średnią redukcją masy ciała do 11,0 kg w ciągu 40 tygodni [7] PMID: 34186022 . Badanie SURPASS-2 wykazało, że tirzepatida była nieniższa i wyższa niż semaglutyd 1 mg w zakresie redukcji HbA1c, przy czym tirzepatida 15 mg osiągnęła średnią redukcję HbA1c wynoszącą 2,58% w porównaniu z 1,74% dla semaglutydu, a także większą utratę wagi [8] PMID: 34370970 .\ \ W kontekście otyłości badanie SURMOUNT-1 objęło dorosłych bez cukrzycy z wskaźnikiem masy ciała (BMI) wynoszącym 30 lub więcej (lub 27 z chorobami towarzyszącymi). Po 72 tygodniach tirzepatida wywołała średnią redukcję masy ciała wynoszącą 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg) i 20,9% (15 mg) w porównaniu z 3,1% w grupie placebo [9] PMID: 35210595 . Wyniki te przewyższają wcześniej zgłaszane wartości dla jakiejkolwiek zatwierdzonej farmakoterapii otyłości. Badanie SURMOUNT-3 wykazało, że tirzepatida po intensywnej interwencji stylu życia prowadziła do dodatkowej redukcji wagi o 18,4% (10 mg) i 24,2% (15 mg) w porównaniu z 2,7% dla placebo w ciągu 72 tygodni [10] PMID: 37840095 .\ \ Poza wynikami glikemicznymi i dotyczącymi wagi tirzepatida wykazuje korzyści sercowo-naczyniowe i metaboliczne. Predefiniowana metaanaliza programu SURPASS nie wykazała zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, a ponadto zasygnalizowano korzyści sercowo-naczyniowe, w tym redukcję skurczowego ciśnienia krwi o 5,4 do 8,5 mmHg w zależności od dawki [11] PMID: 35210595 . Badania wskazują również na poprawę biomarkerów lipoproteinowych związanych z insulinoopornością i ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym redukcję trójglicerydów, cholesterolu VLDL i apolipoproteiny C-III [12] PMID: 33462955 . Podbadanie MRI w ramach SURPASS-3 wykazało istotne redukcje zawartości tłuszczu w wątrobie i tkance tłuszczowej brzusznej w porównaniu tirzepatidy z insuliną degludek [13] PMID: 35468325 . Analizy wyników nerkowych z SURPASS-4 wykazały zmniejszenie progresji albuminurii w porównaniu tirzepatidy z insuliną glargine [14] PMID: 36152639 .\ \ Bezpośrednie porównanie z semaglutydem w leczeniu otyłości (SURMOUNT-5) wykazało przewagę tirzepatidy, z redukcją wagi o 20,2% w porównaniu z 13,7% dla semaglutydu 2,4 mg po 72 tygodniach [15] PMID: 40353578 .

• blood-sugar-control clinical
  PMID 34186022PMID 34370970PMID 35133415
• fat-loss clinical
  PMID 35210595PMID 37786396
• metabolic-health clinical
  PMID 36050763PMID 34003802
• cardiovascular-health clinical
  PMID 35210595PMID 38587233

V. Kontekst dawkowania

Zatwierdzony przez FDA schemat dawkowania tirzepatidy rozpoczyna się od dawki początkowej 2,5 mg w postaci podskórnego wstrzyknięcia raz w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następuje eskalacja do 5 mg raz w tygodniu. W zależności od odpowiedzi glikemicznej i tolerancji dawkę można zwiększać w odstępach co 2,5 mg w minimalnie 4-tygodniowych odstępach do maksymalnej dawki 15 mg raz w tygodniu. W cukrzycy typu 2 (Mounjaro) docelowe dawki podtrzymujące wynoszą 5 mg, 10 mg lub 15 mg tygodniowo, w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przewlekłym leczeniu otyłości (Zepbound) zalecane dawki podtrzymujące to 5 mg, 10 mg lub 15 mg tygodniowo, z eskalacją dawkowania prowadzoną na podstawie odpowiedzi na redukcję wagi i tolerancji.\ \ Podskórne wstrzyknięcie wykonuje się w brzuch, udo lub ramię, z zaleceniem rotacji miejsc wstrzyknięć. Dawkowanie można przeprowadzać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych protokół eskalacji dawki minimalizował działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które były najczęstsze w początkowej fazie tytrowania. Okres półtrwania wynoszący 5 dni pozwala na pewną elastyczność w czasie podawania – harmonogram raz w tygodniu można przesunąć o maksymalnie 4 dni w razie potrzeby, pod warunkiem że minimalny odstęp między dawkami wynosi co najmniej 3 dni.\ \ Badanie fazy 2 dotyczące ustalenia dawki potwierdziło zależność dawka-odpowiedź, przy czym redukcje HbA1c stabilizowały się między dawkami 10 mg i 15 mg, podczas gdy utrata wagi nadal wzrastała zależnie od dawki do 15 mg [16] PMID: 33325008 . Wszystkie badania SURPASS wykorzystywały dawki 5 mg, 10 mg i 15 mg, przy czym dawka 2,5 mg służyła wyłącznie jako obowiązkowa dawka początkowa. Należy zaznaczyć, że wszelkie stosowanie poza zatwierdzonymi wskazaniami pozostaje badawcze, a baza dowodów klinicznych pochodzi z populacji spełniających określone kryteria kwalifikacji do badań.

• Drogi Podania

  subcutaneous

  Zakres

  2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg once weekly

  FDA-approved dosing: 2.5 mg starting dose titrated to 5 mg, 10 mg, or 15 mg once weekly for type 2 diabetes (Mounjaro) and obesity (Zepbound)

  PMID 34186022PMID 35210595

VI. Efekty uboczne: kontekst badań

Badania kliniczne udokumentowały profil działań niepożądanych zdominowany przez zdarzenia żołądkowo-jelitowe, zgodny z klasą agonistów receptora GLP-1. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w programach SURPASS i SURMOUNT to nudności (występujące u 5-18% uczestników w zależności od dawki), biegunka (5-17%), zmniejszenie apetytu (5-11%), wymioty (2-9%), zaparcia (4-7%) i niestrawność (3-5%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u około 2-5% uczestników. Te zdarzenia żołądkowo-jelitowe były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i najczęstsze w fazie eskalacji dawki, ustępując zazwyczaj w ciągu 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia nowego poziomu dawki [PMID: 34186022, 35210595].\ \ Profil tolerancji żołądkowo-jelitowej tirzepatidy wymaga szczególnej uwagi w kontekście podwójnej agonizmu inkretynowej. Badania sugerują, że aktywacja receptora GIP łagodzi nudności i wymioty wywoływane przez agonistów receptora GLP-1 poprzez modulację obwodów pnia mózgu, co może częściowo wyjaśniać, dlaczego tirzepatida wykazuje porównywalne lub niższe wskaźniki nudności i wymiotów mimo osiągania większej utraty wagi niż selektywne agonisty receptora GLP-1 [17] PMID: 34380697 .\ \ W badaniu SURPASS-5, w którym tirzepatidę dodawano do insuliny glargine, hipoglikemia (stężenie glukozy we krwi poniżej 54 mg/dl) występowała rzadko i z częstością porównywalną do placebo, gdy insulinę w tle odpowiednio tytrowano [18] PMID: 35133415 . W programie rozwoju klinicznego nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, zapalenia trzustki ani nowotworów komórek C tarczycy. Tirzepatida jest jednak objęta ostrzeżeniem w ramce dotyczącym ryzyka guzów komórek C tarczycy na podstawie badań na gryzoniach i jest przeciwwskazana u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem raka rdzeniastego tarczycy lub zespołu mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2.

• nausea
• diarrhea
• decreased appetite
• vomiting
• constipation
• dyspepsia
• abdominal pain
• injection site reactions

VII. Często Zadawane Pytania